中华耳科学杂志,年17卷5期
复发性低频感音神经性听力损失临床特点Meta分析
杨森赵春蓉余文兴黄恒邹玉仙康厚墉
我国年突发性聋诊断和治疗指南指出发生在72小时内至少连续2个频率下降超过20dB，可诊断为突发性聋(suddenhearingloss)[1]。指南建议低频下降型听力损失标准为Hz(含)以下频率听力下降，至少、Hz处听力损失≥20dB?HL。然而对于复发性低频感音神经性听力损失的临床研究，国内外均很少报道。临床上这类患者病理机制尚不清楚，难以彻底治愈，极可能被误诊为突发性聋。虽然大部分患者有自愈倾向,但反复发作而多次住院，导致患者较重的经济与精神负担。近年来有学者提出耳蜗相关性偏头痛患者可能存在反复突发性聋，与低频有关，但需与梅尼埃病、前庭阵发症、自身免疫性内耳病、体温敏感性听神经病鉴别。故我们使用Meta分析方法将国内外现有数据库关于复发性低频感音神经性听力损失发病率等临床特点进行评价，为临床诊疗提供参考。
1资料与方法
1.1文献检索参考Cochrane协作网建议的检索策略，对CochraneLibrary、PubMed（含医学索引、医学文摘、生物学文摘、科学引文索引）、中国生物医学文献数据库、中文生物医学期刊文献数据库、中国知网(CNKI)、万方、维普、中国医学学术会议论文数据库（CMAC）等电子数据库进行检索。检索时间为建库至年12月。语种为中文、英文。中文检索策略为：复发、低频听力损失、突发性耳聋、感音神经性聋两两组合。英文检索策略为：Recurrent或Recurrence、Low-tone或Low-frequency与Hearingloss、Deafness、Sensorineuralhearingloss两两组合。
1.2纳入标准
①于复发低频听力损失的调查或研究；②有详细的随访资料；③有相关因素统计分析；④听力损失包含突发性聋及感音神经性聋。
1.3排除标准
①初次听力损失；②最终诊断已明确；③非低频型听力损失；④同一文献重复不同语种发表；⑤文献质量差，无法提取完整数据。
1.4质量评价
对纳入所有复发性低频听力损失的所有类型研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（TheNewcastle-OttawaScale，NOS）评价队列研究和病例对照研究，采用AHRQ横断面研究评价标准评价横断面研究[2]。评分见表1。
1.5主要分析指标
提取观察病例总数、复发性低频型听力损失的例数，随访时间、最后诊断疾病及例数。1.6资料提取及统计分析
由2名研究员独立提取数据后按Meta分析纳入标准筛选相关文献，提取数据，进行森林图绘制，存在争议采用协商或由第三位研究员判定。I2＞50%为异质性显著，50%I2为可接受异质性，异质性可接受采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。选取发病率（复发人数、总发病人年数）作为效应量使用Stata15统计学软件进行Meta分析[3]。统计项目包括亚组分析、敏感性分析、Meta回归及发表偏倚分析。提取资料见表1。
2结果
2.1文献检索第一检索关键词：Suddenhearingloss篇，Low-frequencyhearingloss篇；突发性聋篇，感音神经性聋篇，听力损失篇。第一步检索到的中、英文文献共篇，通过筛选关键词“复发”排除篇，通过阅读文献题目及摘要排除不相关、重复文献排除篇各类文献，通过阅读文献全文，按排除标准去除文献11篇，剩余15篇文献纳入本次Meta分析。文献检索流程图1。
2.2Meta分析检验
2.2.1异质性检验
对纳入的15篇文献进行异质性检验:通过异质性分析，发现I2=88.1%50%，同时异质性检验也具有统计学意义（χ2=.49，P=0.），说明异质性较高，采用随机效应模型进行合并，得到森林图如图2。
2.2.2异质性来源分析
（一）亚组分析：由于异质性较高，需要分析异质性来源，对分类变量采用亚组分析，连续数据采用Meta回归分析，以效应量为因变量。由于欧洲等地区的仅有数篇个案报告，本次评价并未提取到相关数据。以不同国家为变量进行亚组分析。发现韩国学者的文献异质性低于50%，而中国和日本学者的文献异质性依然较高。
（二）Meta回归:通过对年份进行回归，发现变量的回归系数具有统计学意义，其中随着年份的增加，异质性升高（t=2.09，P=0.）。同时对文献的质量得分情况进行回归，发现随着文献质量分值越高，异质性越低（t=3.80，P=0.）。
2.2.3敏感性分析
敏感性分析是在改变相关条件后再次进行Meta分析，用于检验结论是否稳健[4]。将纳入文献逐一去除一篇，对剩余文献进行敏感性分析，发现所有文献研究均在95%可信区间内，异质性无改变，说明本次分析结果稳健。如图3。
2.2.4发表偏倚分析
通过漏斗图可以看出，所有文献呈明显的左右对称，存在发表偏倚的可能性很低,如图4。进一步通过EGGER线性回归检验，发现发表偏倚没有统计学意义（t=-0.18,P=0.）。
2.2.5Meta分析结果
采用软件Stata15分析，得到每篇文章效应值，即发生率最小为0.，最高为0.。合并后效应值为0.，即复发低频感音神经性听力损失发生率为1.0%。统计各篇文章最后确诊梅尼埃病的例数共44例，内听道肿瘤2例。未提取到自身免疫性内耳病或体温敏感性听神经病等病例。
3讨论
3.1复发低频听力损失与偏头痛
目前国内外大多学者的研究焦点集中在偏头痛与前庭症状的共患的病理生理过程上，提出了许多的诊断与治疗方案。然而复发性低频感音神经性听力损失这一耳蜗病变的临床表现与偏头痛的相关性亦有许多的报道。偏头痛的发病机制目前有多种假说：皮质扩布抑制学说、三叉神经血管学说、离子通道与遗传学学说、中枢信号整合异常[5]。其病理生理学基础在一定程度上归因于大脑皮层与脑干神经核团的结构和功能障碍[6,7]。普遍接受的学说是三叉神经—血管系统模型[8]。Vass等学者通过对豚鼠的研究发现耳蜗与前庭迷路的血管是由三叉神经眼内支支配，其同时也是小脑前下动脉的副交感神经来源，一旦神经出现刺激症状，同时可能引发耳蜗及前庭血管痉挛[9]。Levine等学者使用激光多普勒测量压缩脑干神经核团能引起耳蜗血流变化，发现耳蜗顶转最易受累[10]。当耳蜗血管受到刺激后发生痉挛可能发生反复发作的低频听力损失。此外，Shore等学者发现三叉神经也支配着耳蜗核和上橄榄体复合体，来自眼部和耳蜗的强刺激经过三叉神经核团与相关核团上传到大脑皮层引起相应的临床表现，这也解释了偏头痛患者畏声和畏光的原因[11]。沈航等学者研究了偏头痛患者耳蜗及蜗后电生理传导，发现偏头痛患者存在耳蜗功能异常,听阈在低频（0.25-4KHz）明显异常[12]。也有学者认为反复低频听力下降、耳鸣等症状虽然与偏头痛密切相关，但其可能病变在中枢，而不是外周[13,14]。通过文献的检索和分析，我们发现复发低频听力损失的病因中，很多文献提到了血管相关因素，推测三叉神经功能障碍可激活其与脑干相关联的核团，引起血管功能失调使复发性低频听力损失与偏头痛相互联系。本研究观点也在Cha和Chu等学者的研究中得到了印证[15,16]。
3.2复发低频听力损失与梅尼埃病
我国年发布的《梅尼埃病诊断和治疗指南》指出梅尼埃病（Menieredisease，MD）临床表现为发作性眩晕、波动性听力下降、耳鸣和(或)耳闷胀感[17]。其病因不明，JeremyHornibrook等学者认为球囊耳石的脱落堵塞内淋巴引流系统导致了梅尼埃病[18]。而目前主要焦点仍集中在免疫学与基因学的研究上[19-22]。虽然诸多研究表明复发性低频听力损失与梅尼埃病是紧密相连的，但MakikoJu?nicho等学者通过耳蜗电图检查发现并不是所有的复发低频听力损失都存在膜迷路积水，他们认为复发性听力损失可看做是突发性聋的一个亚型[23]。于栋祯学者等通过研究得出复发性低频感音神经性聋可作为一个单独的疾病[24]。来自日本一项例复发低频听力损失患者长达10年的随访研究发现仅4人发展为梅尼埃病[25]。且来自中国台湾一项人关于复发低频感音神经性听力损失20年的回顾性研究中，也仅有4人被确诊为梅尼埃病[26]。王秋菊等学者通过对国内外急性低频听力损失的文献进行综述，总结出反复低频听力下降可能和梅尼埃病有一定的关联，但对于反复发作的患者经过长期随访并未发展成梅尼埃病，所以这类症状被认为是一个独立的疾病[27]。杜鹃等研究者对例梅尼埃病人研究发现有63例患者出现畏光、畏声等症状，这使得偏头痛、眩晕、反复低频听力损失相互影响，对疾病的鉴别提出了新挑战[28]。本次Meta分析数据显示通过长期随访，在复发性低频听力损失患者中，分析文献得出最终确诊梅尼埃病44例，占暴露人数1.6%。这部分患者通常都合并耳胀满感、耳鸣、眩晕的症状。由于梅尼埃病的纯音听力图早期多表现为低频型或峰型（低高频两端下降，峰值常在2KHz处），晚期多为平坦型或高频型[29]。初期发作可恢复至发作前水平，但听力损失程度随着时间及眩晕发作次数增加而加重，后期不能恢复至正常水平，耳蜗电图（ToneBurst）及甘油试验能发现异常[30]。所以本研究认为复发性低频感音神经性听力损失与梅尼埃病早期的听力学表现相似，但可被看做是一个独立的疾病。
3.3复发低频听力损失与自身免疫性内耳病
自身免疫性内耳病(AutoimmuneinnereardiseaseAIED)是一种病因不明的临床综合征。临床表现为迅速进展、波动性单耳或双耳感音神经性听力损失，原因可能是自身免疫性疾病或类似自身免疫性疾病[31]。由于研究内耳免疫时，有研究方法有限、没有活体的组织切片、提取的蛋白仅仅来自血液、很多研究都是来自动物模型、没有完全特定的蛋白标记方法等因素，限制了内耳免疫学的研究。卢韬等学者研究了基质金属蛋白酶9（MMP-9）在突发性聋患者血清中的表达，认为免疫攻击直接参与突发性聋疾病的病程进展[32]。国外有学者提出基因和干细胞疗法在未来可能会起到很大的作用[33]。目前研究较多的是热休克蛋白70及自身抗体在自身免疫性内耳病中的表达[34,35]。Baruah等发现Cochlin蛋白是内耳细胞外基质的主要部分，也常受到自身免疫系统攻击[36]。本次文献评价并没有涉及自身免疫性内耳病的发病机理，故不再系统评价。自身免疫性内耳病多为双耳发病，数周至数年即可发展为全聋型听力损失，由于免疫攻击内耳，听力损失多不会恢复到病前水平，故两者较易鉴别。
3.4复发低频听力损失与体温敏感性听神经病
年，Star等学者首次报道了3例体温敏感性听神经病，其听力损失是反复发作的，并随着体温的改变而改变[37]。随后在他们的研究中发现反复发作的听力损失主要是轻到中度的听力损失，但也有高频型和平坦型[38]。王秋菊等学者在年报道了我国第一例体温敏感性听神经病，发现患耳是平坦型听力损失[39]。他们在听神经病的基因检测中发现中国听神经患者可能存在OTOF基因的新突变[40]。Marlin等学者也发现了OTOF基因存在很多新的突变，从而引发体温敏感性听神经病[41]。本次复发低频听力损失评价未发现一例体温敏感性听神经病患者，或需要长期的随访以及加深对本病的认识，从而能更好的加以鉴别。
通过对本次纳入的文献进行Meta分析，发现亚洲人发病率较高，欧洲等区域仅有少数个案报道，这是否与种族、基因有关尚待研究。通过本次Meta分析发现本病的发病率较低，此类患者中梅尼埃病的诊断率更低。这或许由于很多临床医师对此疾病的认识不足、缺乏有效的检查手段、病人失随访、缺少大样本的随机双盲研究等因素，导致有很多的病例并未被观察到。所以需要更多的学者对复发性低频感音神经性听力损失的患者进行长期的观察与研究，从而能更好地明确与各类内耳疾病的关系，共同探索其病理及病理生理过程，为临床诊疗工作提供更全面的参考。
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