欧美耳鸣诊治现状：
为什么耳鸣不能治愈（二）？
编译
熊彬彬1张庆丰1张小燕1杨晶2
1医院耳鼻咽喉头颈外科
2医院耳鼻咽喉头颈外科
导读要点：
1.欧美耳鸣研究资金设有专项资助项目，但经费比例依然很少。欧洲设有跨学科耳鸣研究学院(ESIT)，耳鸣研究涵盖多学科领域，旨在培养未来的耳鸣研究人员；
2.耳鸣患病率尚不清楚，定义和分型不明确，研究所纳入的耳鸣患者很可能是具有不同潜在机制的异质性群体；
3.耳鸣的药物临床试验在Ib或II期似乎有效，但进入III期疗效消失，可能和纳入试验的人群异源性有关。其他阻碍因还包括：缺乏生物标志物、疗效的客观指标和治疗终点等；
4.耳鸣检测缺乏客观指标和生物标志物，有必要建立大型耳鸣数据库。
耳鸣研究的经费投入和研究领域
Cederroth等人比较了用于听力和耳鸣研究的研究资金和用于糖尿病研究的研究资金。在美国，到年间，国家卫生研究院(NIH)每年提供给糖尿病的平均研究资金为9.13亿美元，而提供给治疗听力障碍的资金为2.14亿美元，其中只有万美元用于耳鸣项目。同期，欧盟框架工作规划7(theFrameworkProgramme，FP7)每年资助糖尿病的研究资金约万美元，而资助听力障碍项目只有万美元左右，对耳鸣的研究未提供任何资助。可见，耳鸣研究的资助资金很少。目前中国亦尚无任何有关耳鸣研究的专项财政投入。
最新研究表明，尽管全球疾病负担研究显示，听力损失是导致残疾的第四大原因，美国NIH分配给听力损失的资金仍然很少，而且GBD数据库中还没有关于耳鸣的信息。相对美国，欧洲的资助经费情况有所改善，欧盟委员会给与MarieSk?odowska-curieaction(MSCA)基金财政支持，这笔基金通过“theHorizonfundingprogramme”资助。资助项目包括：TIN-ACT（耳鸣评估、原因和治疗项目）以及欧洲跨学科耳鸣研究学院(ESIT)项目，这两个项目分别获得了约万欧元和万欧元的资助经费。
耳鸣研究本身是涵盖多个学科的，涉及听觉神经科学、心理学、听力学、生理学、药理学、计算机建模、生物工程和临床医学，耳外科学以及神经外科学。然而在全球范围内，很少有研究中心可以提供跨专业知识来涵盖和整合这一巨大范围的研究主题。
目前，美国有美国耳鸣协会（AmericanTinnitusAssociation，ATA），英国有英国耳鸣协会（BritishTinnitusAssociation,BTA）向医疗专业人员、研究者、耳鸣患者和提供耳鸣支持的个人和机构提供耳鸣的最新研究进展和干预耳鸣的手段和方法。
此外，欧洲还有耳鸣研究协会（TinnitusResearchInitiative,TRI），每年在不同的国家和地区举办世界耳鸣大会，集合全球范围内各领域的耳鸣研究者，专家和提供耳鸣干预手段的厂家交流和讨论耳鸣的最新研究和未来研发方向。尤其是像欧洲ESIT这样的项目，正在培养未来的耳鸣研究人员。遗憾的是，我国还没有这样具有国际影响力的耳鸣研究团体和培养计划。
耳鸣患病率不清楚定义和分型不明确
制药业在研发耳鸣药物的过程中，对耳鸣患者人数缺乏共识是阻碍制药业发展的首要问题之一。McCormack等人对39项成人耳鸣患病率的不同研究进行了系统回顾，患病率从5.1%到42.7%不等，相差超过8倍。造成这种差异的原因部分归因于某些研究中对耳鸣定义的差别。但是，即使选择12项相同耳鸣定义的研究进行系统回顾，患病率从11.9%到30.3%不等，也几乎相差3倍。当评估研究质量时，几乎纳入的半数研究都有很高的偏倚风险，无法进行Meta分析。
英国国家卫生与健康研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE）的一些研究数据表明，约万人（10％的人口）患有某种形式的耳鸣，其中约60万人（占1％）的耳鸣在一定程度上影响其生活质量。Davis和ElRafaie对英国48,人进行的MRC听力纵向研究项目发现，10.1%的成年人经历过持续5分钟以上的耳鸣，5%的人有中度或重度的耳鸣。耳鸣患者的数量对研发耳鸣药物的影响只占一部分，其他因素也需要考虑，如药物的安全性和副作用及其成本。然而，即使将耳鸣患者的比例限制在0.5%~1%，也会带来巨大的市场。
“耳鸣”一词定义众多。牛津字典在解释耳鸣的时候，定义为“ringingorbuzzingintheears”即“耳朵里的铃声或嗡嗡声”。很显然，很多耳鸣并非“铃声或嗡嗡声”，在患者的描述中还有其他多种类型的声音。也有将“耳鸣”定义为“人的头部有意识的声音体验”或“在无外界声源刺激的情况下听觉感知”。但没有任何一个定义完全适用于“耳鸣”。还有一些学者对“耳鸣”的描述包涵了某些精神疾病中出现的幻听。另外，有些搏动性耳鸣是由诸如肌肉或血管活动等机械运动产生的，并非所定义的一些低频耳鸣可能是对周围环境中真正低频噪音的反应，而其他一些虚幻的感知，也可以归于耳鸣的范畴。
大多数耳鸣试验都是在持续性自发性耳鸣(即主观特发性耳鸣)的受试者中进行的。纳入的群体为非搏动性耳鸣患者且排除梅尼埃病、耳硬化症、前庭神经鞘瘤等特殊疾病或少数综合征。然而无论就耳鸣的发病机制或耳鸣经历而言，这一群体不太可能是同源群体。耳鸣患者的听力损失可以用纯音测听检测，10%的耳鸣患者纯音测听结果正常。然而，当对耳蜗功能进一步检测时，如高频测听或阈值均衡噪声测试(TEN)，不少耳蜗存在功能缺陷。
众所周知，目前将外周性听力下降大致分为传导性聋，感音神经性聋和混合性聋三种类型。人们常常会理所当然认为所有感音神经性耳聋应该都是同一类或类似。但值得我们思考的是，噪声所导致的感音神经性聋和年龄、耳毒性药物或头部创伤后所导致的感音神经性聋难道是一样的？在没有完全理解不同形式的感音神经性聋的病理生理学机制与耳鸣关系的情况下，研究所纳入的耳鸣患者很可能是具有不同潜在机制的异质性群体。这种情况下存在一个严重风险，原本对某种具体类型有效的治疗，纳入整体后其疗效会很可能被忽略。因此，将多种亚型的治疗效果作为一个组进行分析，往往很难得到正确结果。
纳入临床试验的受试者
耳鸣新疗法在初始疗效试验（Ib或II期）中观察到的某些疗效，一旦进入第III期治疗，疗效似乎就消失了。实际上，第III期治疗中，试验人群的异源性更强，更能代表预期人群。早期Ib或II期试验方案可能更倾向于近期发病而非慢性耳鸣。最近一项药物试验研究表明和耳鸣机制有关。一种新药AM-，就是基于噪音导致的耳蜗损伤可通过早期干预加以预防的假设，其靶点为耳蜗内谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亚型。另外一种观点认为在一些心理后遗症形成之前，主观性耳鸣在早期可能更容易得到治疗。因此，这些早期疗效试验有效的药物在进入到更广泛的人群试验之前应充分考虑其作用机制和时间靶点。
由于对老年人新药安全性的了解有限，所以早期疗效试验通常将65岁的作为年龄上限。然而，耳鸣的患病率和严重程度随着年龄的增加而增加，因此，老年人需要被纳入更大规模的第三阶段的研究中。另外，在自我问卷报告上得分很高和得分很不理想的受试者，或有焦虑及抑郁等严重精神影响的受试者，也经常被排除在早期试验之外，是否应纳入早期试验还有待进一步商榷。
此外，耳鸣响度与主观痛苦程度之间相关性较差也是早期临床试验的影响因素之一。因此，在早期临床试验中往往倾向于将两者分开。例如，为了证明一种新药的靶点是通过作用于听觉系统的病理生理学机制从而减少耳鸣感知的，其纳入的是没有心理后遗症的持续性耳鸣受试者。
只有药物在II期试验中有较好疗效时，制药业才可能考虑投资规模更大的III期项目，因此需要谨慎地制定纳入/排除标准。然而，这些标准的制定需要更好地理解耳鸣病理、临床病程和人口统计学影响的异质性。此外，II期试验应补充对不同人群的特别研究，例如老年人群和慢性耳鸣受试者。这种药物开发策略对确保临床试验更容易进行至关重要，药物研发人员不能忽视尚未满足的临床需求。
除了受试者的问题，耳鸣新疗法的临床试验设计还受到其他因素的阻碍，如缺乏生物标志物、疗效的客观指标和治疗终点，疗程不确定，安慰剂效应可能掩盖治疗效果。
耳鸣测量和生物标志物
耳鸣研究中一直存在的一个不可避免的问题：无法客观检测耳鸣，也没有评价耳鸣严重程度和评估治疗是否有效的客观方法。Jackson等人回顾了迄今为止为寻找合适的耳鸣客观指标而开展研究的21篇文章，包括血液测试、电生理测量、放射测量和平衡测试等，发现证据质量普遍较差，尚无可靠或可重复的客观测量方法。
生物标志物被定义为“一种可供客观测量和评价的用于正常生物学或病理过程或治疗干预中的特征性指标”。耳鸣的生物标志物的候选种类有很多，如耳声发射测试(OAE)、听性脑干反应(ABR)、突触抑制试验、瞳孔测量、功能成像、脑磁图、遗传标记物、血液或唾液成分和应激标记物。但目前还没有发现可作为耳鸣治疗的有特异性和敏感性的生物标志物。一些研究发现耳鸣患者ABR的I波潜伏期延长，振幅降低，似乎非常接近生物标志物。然而，各研究之间存在相当大差异和统一性，有待进一步研究证实。
另外，耳鸣的遗传学研究发现支持某些耳鸣具有一定程度遗传性的证据。瑞典一项研究试图解开遗传和环境因素对耳鸣发生的作用。通过调查一群自小被收养的儿童发现耳鸣与遗传因素有关，遗传率为32%，与环境因素无关。然而，另外一些研究提供了关于遗传因素对耳鸣形成相矛盾的证据。但是，这是一个值得深入探索的研究领域。虽然利用遗传学来确定耳鸣药物靶点的工作还处于起步阶段，但相信进一步的基因研究对耳鸣具有重大意义。
寻找生物标志物的一个重要的阻碍因素是，目前尚未建立一个关于耳鸣患者非听力数据的大型数据库，包括治疗前大量耳鸣患者的生化数据、影像学和遗传特征等数据。理想状态应该建立一个专门用于耳鸣患者的生物数据库。
在没有合适的客观指标或生物标志物的情况下，目前人类耳鸣研究使用一系列听力测试和自我问卷报告来评估耳鸣的严重程度和治疗效果。虽然有多种方法，但对于临床研究的最佳数据集还没有达成共识。这导致试验比较和数据Meta分析存在问题。最近一个跨国工作组试图解决这个问题，并提出了耳鸣“领域”的基本组合，认为这些领域应该构建不同类型耳鸣研究的核心成果集。这一建议是值得称赞的。
影响耳鸣评估方法的另一个局限是这些测量结果的可靠性和可重复性：耳鸣的自我报告测量具有可变性风险，耳鸣的体验随着时间和环境的变化而变化。Goldberg和Probst等人认为减少这种情况的一种方法是进行生态瞬时评估（EMA），这项技术也用于焦虑、压力和疼痛试验。但有关耳鸣试验中使用EMA的证据尚不成熟。
参考文献1.Schlee,W.,Hall,D.A.,Canlon,B.,Cima,R.F.F.,deKleine,E.,Hauck,F.,etal.().Innovationsindoctoraltrainingandresearchontinnitus:theEuropeanSchoolonInterdisciplinaryTinnitusresearch(ESIT)perspective.Front.AgingNeurosci.9:.doi:10./fnagi..00
2.McCormack,A.,Edmondson-Jones,M.,Somerset,S.,andHall,D.().Asystematicreviewofthereportingoftinnitusprevalenceandseverity.HearRes.,70–79.doi:10.6/j.heares..05.
3.Baguley,D.M.,Cope,T.E.,andMcFerran,D.J.().Functionalauditorydisorders.Handb.Clin.Neurol.,–.doi:10.6/B-0-12--2.-1
4.Staecker,H.,Maxwell,K.S.,Morris,J.R.,vandeHeyning,P.,Morawski,K.,andReintjes,F.().SelectingappropriatedoseregimensforAM-intheintratympanictreatmentofacuteinnereartinnitus.Audiol.Neurootol.20,–.doi:10./
5.Gentil,A.,Deverdun,J.,Menjot,deChampfleur,N.,Puel,J.L.,LeBars,E.,etal.().Alterationsinregionalhomogeneityinpatientswithunilateralchronictinnitus.TrendsHear.23,.doi:10./
6.Cederroth,C.R.,PirouziFard,M.,Trpchevska,N.,Idrizbegovic,E.,Canlon,B.,Sundquist,J.,etal.().Associationofgeneticvsenvironmentalfactorsinswedishadopteeswithclinicallysignificanttinnitus.JAMAOtolaryngol.HeadNeckSurg.,–.doi:10./jamaoto..
7.Hall,D.A.,Smith,H.,Hibbert,A.,Colley,V.,Haider,H.F.,Horobin,A.,etal.().CoreOut
转载请注明：http://www.gangmian.net/sjxemby/8865.html
